Sommario Le compresse, la forma farmaceutica più diffusa, sono preparate mediante il processo di compressione, tramite il quale due punzoni esercitano una pressione su miscele di polveri o granuli caricati all’interno di uno spazio confinato. Nonostante l’apparente semplicità del processo, esso non è esente da problematiche che in alcuni casi lo rendono di difficile applicazione. In particolare, la buona riuscita del processo è legata principalmente alle caratteristiche del materiale da comprimere, come la scorrevolezza, l’adesività e la comprimibilità. Mentre nei primi due casi è possibile intervenire in maniera efficace mediante l’aggiunta di opportuni eccipienti o introducendo un ulteriore step produttivo quale la granulazione, nel caso di scarsa comprimibilità tali soluzioni possono non essere efficaci in presenza di elevati quantitativi di principio attivo. Una bassa comprimibilità è legata essenzialmente alle caratteristiche reologiche del materiale da comprimere ed, in maniera più specifica, ad una sua elevata elasticità che si manifesta con la produzioni di compresse fragili o danneggiate (capping e laminazione). Poichè il comportamento reologico dei materiali è strettamente tempo-dipendente, tali problematiche si acuiscono all’aumentare della velocità di produzione e conseguentemente sono più frequenti durante la fase produttiva rispetto a quella di sviluppo su piccola scala. L’analisi del comportamento in compressione dei materiali farmaceutici ha rappresentato negli anni un tema di interesse. Si è quindi cercato di sviluppare modelli in grado di descrivere matematicamente tale processo al fine di predirne l’esito nei vari materiali. I primi modelli sono stati sviluppati a partire dagli anni ‘60 e tra questi quello proposto da Heckel (Trans Metal Soc Aime 1961) è senza dubbio il più noto. Nonostante sia stato formulato come una vera e propria teoria scientifica, il punto di partenza è basato su un’assunzione che non è mai stata verificata e può quindi essere considerato un modello empirico a tutti gli effetti. Altro approccio di tipo semi-empirico è quello basato sul calcolo del lavoro di compressione/decompressione da tracciati forza-spostamento. In questo caso, la maggior limitazione è dovuta al fatto che alcuni contribuiti essenziali nella definizione delle diverse energie coinvolte vengono ignorati (frizione e calore). Negli anni ‘80 si è iniziato a studiare il processo di compressione attraverso un approccio di tipo reologico. Rippie e Danielson (J Pharm Sci 1981) sono stati i primi a tentare di definire la viscoelasticità dei materiali farmaceutici derivando parametri di natura reologica direttamente dal processo di compressione, mentre Radebaugh et al. (Int J Pharm 1989) hanno affrontato il problema analizzando tramite test oscillatori i compatti precedentemente preparati. Dalla metà degli anni 2000 si è invece cercato di sviluppare un metodo predittivo mettendo in relazione le proprietà reologiche delle singole unità discrete da comprimere con le performance in compressione e le caratteristiche finali delle compresse (Bashaiwoldu et al., Int J Pharm 2004 e Adv Powder Technol 2011; Cespi et al., Eur J Pharm Biopharm 2007). Quest’ultimo approccio è quello più promettente sebbene limitato dalla possibilità eseguire test reologici solo quando i materiali sono costituiti da particelle di certe dimensioni e forma regolare.

Parole chiave compressione, polveri e granuli, viscoelasticità

Abstract Tablets, the most widely used pharmaceutical dosage form, are prepared by the compression process through which two punches exert pressure on mixtures of powders or granules, loaded within a confined space. Despite the apparent simplicity of the process, it is not free from problems that in some cases make it difficult to apply. In particular, the feasibility of this process is mainly related to the characteristics of the material to be compressed, such as flowability, adhesiveness and tabletability. While in the first two cases it is possible to effectively operate by the addition of suitable excipients or by introducing a further production step such as granulation, in the case of poor tabletability these solutions may not be effective in the presence of high levels of active ingredient. Low tabletability is essentially related to the rheological features of the material to be compressed and, more specifically, to a high elasticity of the material itself, which causes  the production of fragile or damaged tablets (capping and lamination). Since the rheological behaviour of the materials is strictly time-dependent, these problems are more relevant by the increase of production speed and consequently they are more frequent during the production phase than in the small scale development. The analysis of compression behaviour has been a topic of interest over the years and it has been attempted to develop models that can mathematically describe this process and predict its outcome in the various materials. The first models have been developed since the 1960’s. That proposed by Heckel (Trans Metal Soc Aime, 1961) is the more frequently applied. Although it has been formulated as a scientific theory, the starting point is based on an assumption that has never been verified and can therefore be considered as an empirical model. Another semi-empirical approach is that based on the calculation of compression / decompression work by force-displacement traces. In this case, the main limitation is due to the fact that some essential contributions to the definition of the various energies involved are ignored (friction and heat). In the early 1980s, the compression process began to be studied through a rheological approach. Rippie and Danielson (J Pharm Sci 1981) were the first to attempt to define the viscoelasticity of pharmaceuticals by deriving rheological parameters directly from the compression process, while Radebaugh et al (Int J Pharm 1989) addressed the problem by analyzing tablets through oscillatory tests. Since the mid-2000s, however, it has been attempted to develop a predictive method by linking the rheological properties of individual discrete units to be compressed with the compaction performance (Bashaiwoldu et al., Int J Pharm 2004 and Adv Powder Technol 2011; Cespi et al., Eur J Pharm Biopharm 2007). This last approach is the most promising though limited by the ability to perform rheological tests only when the materials consist of particles of a certain size and regular shape.

 Keywords tableting, powder and granules, viscoelasticity